The Walking Dead spielt bislang hauptsächlich in der Metropolregion von Atlanta im US-Bundesstaat Georgia und erzählt die Geschichte einer kleinen Gruppe Überlebender nach einer weltweiten Zombie-Apokalypse. Unter der Führung des Deputy Sheriffs Rick Grimes ist die Gruppe auf der Suche nach einer dauerhaften und vor allem sicheren Unterkunft. Dabei stellen die fast überall präsenten Untoten, gruppenintern als Beißer oder Streuner (engl. „Biters“ und „Walkers“) bezeichnet, eine ständige Bedrohung dar, die jederzeit ohne Vorwarnung zuschlagen kann. Infolge diverser Todesfälle, Ab- und Neuzugänge verändern sich Größe und Konstellation der Gruppe kontinuierlich. Mit der Zeit wächst der stabilere Kern der Gruppe emotional stark zusammen und begreift sich als Familienverbund, in dem jeder notfalls auch sein eigenes Leben für das des anderen zu opfern bereit ist. Die Suche nach einem sicheren Ort führt die Überlebenden durch von Zombies überrannte Städte und Wälder, über Highways, zu Militäranlagen und geheimen Forschungseinrichtungen. Überall, wo die Gruppe hingelangt, hat die Seuche bereits gewütet und nahezu alle Menschen in Zombies verwandelt. Unterwegs trifft die Gruppe auf andere Überlebende, einzeln und in Gruppen, die ihr teils friedlich, teils neutral, aber auch feindlich gesinnt sind. Gegen Ende der fünften Staffel erreichen die Überlebenden die Gegend um Washington, D.C.

Aufgrund ihrer immer hoffnungsloser erscheinenden Situation und der wachsenden Skepsis gegenüber Fremden stellt sich bei einigen Mitgliedern eine merkliche seelische Veränderung ein. Diese äußert sich durch emotionale Abstumpfung und wachsende Bereitschaft für hartherzige Entscheidungen zugunsten des eigenen Überlebens (oder das der Gruppe). Die permanente Zombiebedrohung steht somit, wie in den Comics, eher im Hintergrund, da es kein pausenloses „Zombiegesplatter“ gibt. Im Vordergrund stehen mehr die gruppeninternen Differenzen und Spannungen sowie Konflikte mit Außenstehenden. Die häufigsten Streitpunkte unter den Überlebenden sind Meinungsverschiedenheiten um weitere Vorgehensweisen, grundsätzliche Ansichten und moralische Werte, darunter Themen wie Selbstmord, Kannibalismus, Abtreibung, „Präventivtötung“ von Infizierten und potentiell gefährlichen Gefangenen sowie Rassismus. Der Schwerpunkt liegt somit einerseits auf der Frage, wie sich die Menschen verändern, wenn ihnen ihr gewohntes Leben weggenommen wird und sie plötzlich um Dinge, die sie für selbstverständlich hielten, kämpfen müssen. Zum Anderen aber geht es um die Selbstdefinition von Menschen. Erstmals seit 30.000 Jahren konfrontiert mit einer Menschengruppe, die ihnen zwar äußerlich ähnelt, jedoch nicht derselben Spezies bzw. Reproduktionsgemeinschaft angehörig ist, ringen die Apokalypse-Überlebenden mit ihrer Vorstellung und Verteidigung dessen, was sie „Mensch“ nennen wollen. Der Autor Wayne Yuen erörtert daher in der Zeitform des Indikativ Futur („will it be …?“):

„’The Walking Dead‘ ist philosophisch spannend, weil wir, anders als in einem zweistündigen Zombiefilm, wirklich herausfinden, wie es sich in einer Welt lebt, die von Zombies überlaufen ist. Wie sollen wir uns gegenseitig verhalten? Wie sollten wir die Arbeit aufteilen? Ohne Unterstützung von Regierung, Gesetzeshütern und einer fest vorgegebenen Moralvorstellung, sind wir dann wirklich alle gleich? Können wir uns nehmen, was wir wollen? Gibt es immer noch privaten Besitz? Wird das Leben tatsächlich ‚übel, brutal und kurz‘ (Hobbes) oder wird es einfach anders sein, mit eigenen Problemen und Mühen, gekoppelt mit Mühen und Triumphen?“

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